“生殖内分泌学”进展巨大，HPO轴功不可没！
各位妇产科界友，本文很硬核，阅读门槛比较高，请大家做好心理准备。
在生殖内分泌领域，关于HPO轴调节的新认识起到了至关重要的作用，突出表现在这种新认识对疾病发病机制的理解和疾病诊断带来的变化，以及新认识给生殖内分泌疾病治疗带来的进展和启示。
5月26日，中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓教授，在复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心主办的“生殖医学新进展学习班暨第六届集爱中美生殖医学高层论坛”现场，与大家分享了《从新认识HPO轴》，就上述情况展开讲解。以下内容根据杨教授现场发言整理。
杨冬梓，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖医学专科一级主任医师、二级教授、博导；任中国医师协会生殖医学专业委员会副主委，参与制定卫生部PCOS诊疗常规、全国多个诊疗常规和指南。
1
HPO轴调节的新认识
下丘脑-垂体-卵巢轴是大家熟知的经典反馈通路。性激素的正负反馈是左右GnRH脉冲频率的重要因素，但GnRH神经元上没有性激素受体，因此这一联接点一度被称为失联点“Missing Link”。在GnRH发现后的30多年，这个失联点一直是一个未解之谜。直到发现了Kisspeptin这个古老保守的神经传导介质速激肽大家族中的一员，才得以解密，成为神经内分泌学进程中的里程碑式突破性进展。
人们发现位于下丘脑弓状核的KNDy神经元是Kisspeptin神经元的一个亚组，是性激素负反馈的靶细胞。它产生Neurokinin B（NKB,神经激肽）、Dynorphin A（Dyn,强啡肽），NKB起刺激作用，Dyn起抑制作用，两者协同通过自分泌和旁分泌调节kisspeptin对GnRH脉冲频率的控制，进而维持和控制垂体LH、FSH的分泌释放。位于侧脑室周围的Kisspeptin神经元另一亚组，是下丘脑参与E2诱导的正反馈调节的重要靶点。
GnRH神经元上并没有孕酮受体，在KNDy/GABA神经元上有孕酮受体。研究显示，孕酮通过GABA神经元发挥负反馈作用，降低GnRH的频率和振幅。当孕酮对GABA神经元的负反馈降低或消失时，GnRH/LH的频率和振幅增加。雄激素降低GABA神经元上的孕酮受体的敏感性，减少孕酮受体数量，从而干扰孕酮的负反馈作用。
以上的新认识促进了对生殖内分泌生理病理及其相关疾病发病机制的理解：比如生殖衰老、绝经综合征、多囊卵巢综合征、下丘脑垂体性闭经、中枢性性早熟等。
2
HPO轴新认识作用显著
■ 作用1：促进对疾病发病机制的理解及诊断
Kisspeptin在HPO轴调节和青春期启动中其关键作用（Gatekeeper），现已发现其受体GPR54基因突变导致的疾病。
特发性下丘脑性闭经
NKB基因TAC3或NKB受体TACR3突变失活，导致Kisspeptin分泌减少，GnRH脉冲频率消失或减少。
中枢性性早熟（central precocious puberty,CPP）
中枢性性早熟是指由于下丘脑-垂体-生殖腺轴的早期激活导致促性腺激素依赖性性早熟，未能发现原发性病变者成为特发性中枢性性早熟（ICPP）。过去认为女性CPP有80-90%为ICPP。而现在发现5-30%CPP患者是由于神经内分泌调节相关基因突变所致。
生殖衰老
啮齿动物实验提示：中年大鼠在动情周期紊乱前已存在E2诱导的GnRH/LH峰的减弱和延迟。尽管GnRH神经元数量未见明显改变，但中年大鼠GnRH神经元的激活、视上核分泌的血管活性肠肽（VIP，调控LH峰生物钟）随年龄增加而减少。因此认为，在啮齿类动物生殖衰老过程中，下丘脑对E2正反馈的异常先于卵巢衰老。
潮热
实验证实是KNDy神经元将雌激素反馈传导到视前叶下丘脑的体温中枢，调整血管舒缩神经功能，是潮热出现的机制。
PCOS
关于PCOS的一个关键问题是源于卵巢内还是卵巢外的多囊卵巢发病机制。PCOS患者的LH频率显著高于同龄对照组（LH频率反映GnRH脉冲频率），其机制过去一直未明了。近来的研究表明，PCOS患者的GnRH神经元的过度活动与高Kisspeptin水平有关。雄激素降低GABA神经元上孕激素受体敏感性，降低孕激素的负反馈作用，使GABA能神经异常活跃。雄激素代谢产物能作用于GABA受体，干扰其对GnRH神经元的调控。
雄激素过多是PCOS患者性激素反馈机制缺陷的主要原因，由于对负反馈的敏感性下降而导致PCOS患者Kisspeptin水平显著高于对照组。Kisspeptin水平与雄激素水平呈正相关。PCOS患者的GnRH神经元活动多度活跃。
AMH对GnRH神经元的直接作用对PCOS的发病也起到关键作用。GnRH神经元上有AMH受体。PCOS患者的AMH水平是同龄人的2-3倍。AMH可以通过血脑屏障直接作用于GnRH神经元，刺激增加GnRH和LH的脉冲。最新的实验研究发现，暴露于过量AMH的小鼠母体睾酮累积，进而改变胎儿的遗传特征，在子代出现类似的PCOS样生殖与神经内分泌特征。母体AMH升高可能是子代雄激素过多的根本原因，这些子代与既往单纯的产前雄激素化小鼠表型类似，均具有活化的GABA能神经元。这种宫内作用可以被GnRH拮抗剂所阻断。这为我们提示了未来治疗的新方向：AMH-雄激素共同调解PCOS患者的神经内分泌轴。
此外，研究发现，使用GABA神经激动剂治疗的癫痫病患者可以出现“PCOS特征”。
■ 作用2：对生殖内分泌疾病治疗带来的进展和启示
补充相关神经介质可以改善GnRH神经元功能减退，从而改善生殖衰老。
研究发现，中年雌性动物的LH峰出现时间延后、峰值降低，注射血管活性肠肽VIP后可部分矫正，为改善早期生殖衰老提供新的策略。
基于NKB、Kisspeptin和GnRH的“三级瀑布叠”关系的药物研究
研究发现Kisspeptin的降调作用较GnRH轻，Kisspeptin拮抗剂降调LH、有利于FSH产生，适用于PCOS。而NKB对GnRH是不完全或者选择性抑制，其减少GnRH脉冲频率，降低LH脉冲，但不减少LH的基础分泌，有利于FSH。因而，Kisspeptin和NKB或许比GnRH有更好的应用前景。目前，已经开始研发Kisspept和NKB的激动剂和拮抗剂，部分已经入临床研究，目前的应用限制是上述药物的连续应用均可产生快速抗药反应。
通过降雄矫正GnRH释放异常
研究显示，使用氟他胺四周后矫正PCOS患者的GnRH释放对雌孕激素反馈异常的频率，恢复正常HPO轴反馈应有的敏感性。
生殖内分泌学在过去几十年间取得重大进展，解释了下丘脑上游的神经介质及其生理病理的关系。NKB，Kisspeptin和GnRH形成三级层叠调控关系。NKB、Kisspeptin类似物有望用于生殖内分泌相关疾病的诊断和治疗。认识GnRH脉冲的调控及其功能异常可以促进理解生殖内分泌生理病理和疾病的发生机制。尤其是促进了对PCOS作为“神经内分泌综合征”的理解。而这些新的认识启发了我们对临床治疗方案的思考。
参考文献
1. Leonor Pinilla,et.al,physio rev,2012.7;92(3):1235-1316
2. M G Teles,et.al,European Journal of Endocrinology,2010.7;163(1):29-34
3. Topaloglu AK,et.al,N Engl J Med.2012 Feb 16;366(7):629-3
4. Rance NE,et.al:Frontiers in Neuroendocrinology,2013,34:211
5. Umit Gorkem,Gyn Endo,2018
6. Leonor Pinilla,et.al,physio rev,2012.7;92(3):1235-1316
7. J Clin Endo mETAB 85:4047-52,2000
本文首发：医学界妇产科频道
本文作者：周雅
文章审校：上海集爱
责任编辑：郭玥